кот

superhimik


СУПЕРХИМИК

Nothing Disappears Without a Trace


Previous Entry Share Next Entry
Занимательная фармакокинетика. Часть 2.
кот
superhimik

Anything could happen,
Anything could.

Ellie Goulding. Anything could happen.

   В прошлый раз я знакомил вас с принципами лекарственного метаболизма и остановился на том, что многие промежуточно образующиеся из лекарств вещества могут причинять организму серьёзный, значительный вред. Задача медицинского химика - предусмотреть такие риски на стадии создания нового лекарственного средства и предотвратить их.
   Помогает предотвратить эти риски, во-первых, как это не печально, негативный опыт, накопленный человечеством, а также теоретические познания, касающиеся реакционной способности органических соединений, коль скоро именно органические соединения составляют бOльшую часть современных лекарств. Об этом опыте и поговорим.
   Принцип достаточно простой. Если в ходе первичного метаболизма образуются высоко реакционноспособные частицы и вещества, то можно ожидать клинических проявлений токсического воздействия метаболитов, т.е. побочных эффектов и осложнений.
   Поскольку клеточное содержимое представлено в основном нуклеофилами, то главную опасность представляют электрофильные интермедиаты. Последние, в зависимости от своей природы, атакуют белки и/или нуклеиновые кислоты, чем вносят в нормальную работу организма страшную сумятицу.
   Итак, если в ходе метаболизма возможно образование электрофила (не важно, в виде промежуточной частицы или долго живущего соединения), надо быть на стрёме. К сожалению, не всегда можно предсказать специфическую токсичность метаболитов и далеко не всегда её удаётся обнаружить на ранних стадиях клинических испытаний. Рассмотрим наиболее распространённые случаи.
   Высоко реакционным классом электрофилов являются α,β-ненасыщенные карбонильные соединения, которые склонны присоединять по Михаэлю всё, что ни попадя, в отличие от куда более спокойных олефинов, не обременённых сопряжением с функциональными группами с большим -М-эффектом. В свою очередь, среди α,β-ненасыщенных карбонильных соединений наиболее актуальным классом метаболитов, на мой взгляд, являются 1,4-хиноны и хинон-имины, на раз-два образующиеся из незамещённых по пара-положению фенолов (и их эфиров) и анилинов (и их N-замещённых производных). При всей кажущейся простоте, иногда рассмотреть потенциальную хиноидную структуру бывает сложно. Прозрение наступает после смертей или серьёзных осложнений, возникающих после приёма того или иного лекарства. Именно за счёт образования хинон-имина проявляет свою гепатотоксичность такое распространённое лекарство как парацетамол. А вот ещё примерчик. И снова нестероидное противовоспалительное средство - знакомый многим диклофенак. Оказывается, в редких случаях при приёме этого лекарства возможно проявление гепатотоксичности.

   

При окислении диклофенака теоретически возможно образование двух гидроксипроизводных. Cобственно, в реальности так и происходит: CYP3A4 атакует почти преимущественно кольцо "А", токда как кольцо "Б" c затруднением (из-за электроноакцепторных хлоров) но всё же гидроксилируется CYP2C9. Ну а дальше аминофенол превращается в хинон-имин, структура которого практически очевидна.


   Особо заинтересованным в качестве домашнего задания предлагаю предсказать структуру гепатотоксичного метаболита антихолинэстеразного такрина и объяснить причину возникновения такого редкого, но грозного осложнения, как агранулоцитоз при приёме болеутоляющего индометацина.

   Вторая группа высоко реакционных частиц, которые зачастую могут образоваться при окислении лекарственных веществ, - это ионы нитрения. Показателен пример такого распространённого в психиатрической практике "нетипичного" нейролептика как клозапин, способного вызвать агранулоцитоз. Угнетение гранулоцитов предположительно происходит под действием промежуточно образующегося иона нитрения следующей структуры:

   Ещё один вид токсичных, на сей раз относительно устойчивых, метаболитов - знакомые широкой массе, главным образом мужского населения, эпоксиды. А вот токсические эффекты препаратов, которые способны превращаться в эпоксиды, могут быть знакомы пациентам, принимающим противоэпилептический карбамазепин. Эпоксид рисуется, можно сказать, сам по себе - рука так и тянется к двойной связи, прям как реакционный центр фермента, ответственного за его окисление. За эпоксикарбамазепином числятся сыпи, гепатотоксичность и тератогенный эффект (вызывает уродства у плода). Правда, там ещё возможно образование эпоксида при окислении ароматического кольца.

   Выше я уже писал о токсичности незамещённых по пара-положению анилинов, которые претерпевают превращение в токсичную α,β-непредельщину. Как говорится в одной чудесной книжке, степень окисления анилина...на воздухе невелика. К сожалению, для нашего организма это несправедливо. Вред могут принести и замещённые по пара-положению анилины - за счёт окисления аминогруппы до реакционноспособных гидроксиламинов и нитрозо-соединений, которые могут привести к апластической анемии, агранулоцитозу и прочим менее, но всё же неприятным вещам. К таким соединениям относятся, в частности, знакомые советским детям сульфаниламидные препараты типа сульфаметоксазола, что входит в состав ко-тримоксазола (бисептола).

   Ну и напоследок ещё об одной группе препаратов, которая способна угнетать кроветворение, так как активно метаболизируется многочисленными оксидоредуктазами лейкоцитов. К этой группе относятся достаточно распространённые среди лекарственных веществ и такие безобидные на первый взгляд вещи как производные тиофена. Казалось бы, чего уж там можно от него ожидать? Однако ж гад-гадом, любит он окисляться. Взять, например, такой препарат как тиклопидин, ещё относительно недавно широко применявшийся ингибитор агрегации тромбоцитов. Оказалось, что в лейкоцитах он хлорируется и превращается в тиофен-S-хлорид, весьма активный электрофил, который нарушает функции белков и выводит образующие его клетки (в данном случае нейтрофилы и моноциты) из строя.

Метаболизм тиклопидина в лейкоцитах.

   Есть ещё несколько соединений, которые могут метаболизироваться с образованием достаточно токсичных частиц, но они не так распространены, как выше перечисленные производные, поэтому я не буду о них распространяться. Захотите - сами их найдёте и почитаете.
   Продолжение следует.


Забавно. А я с разорванными связками уже 10 месяцев гелем диклофенака руку мажу. Печень можно выбрасывать?

10 месяцев? О_о... К врачу надо.
При наружном применении токсичность гораздо меньшая, чем при приёме в виде таблеток.

Связки не зарастают от мазей.

это да. лавсанопластику сделали. только один фиг болит. меньше конечно.

спасибо, очень познавательно и наглядно

an_nett_a

2012-11-17 04:39 pm (UTC)

у меня после 5-7ми дневного лечения диклофенаком - нейтро- и тромбоцитопени держались довольно долго, около года, не соврать...видала пациентов с ОПН и после единой таблетки нурофена, так же как, впрочем, и после длительного лечения НПВСами. Вообще такого рода осложнения по моему опыту встречаютс гораздо чаще, чем хотелось бы и чем пишут в аннотациях. Как считаете?

Re: спасибо, очень познавательно и наглядно

superhimik

2012-11-17 04:51 pm (UTC)

- Как считаете?
Э-э-э... Я не врач.
Думаю, если никак, кроме как в анализах, незначительная пения не проявляется и не прогрессирует, можно не переживать. Просто я представил себе горы выпитых НПВС. Если бы по этому поводу направляли на консультацию к гематологу, то он, после терапевта, был бы самым загруженным врачом. Но контролировать белую кровь после длительных курсов соответствующих препаратов, стоит. А многие этого не далают, к сожалению.

Re: спасибо, очень познавательно и наглядно

beyondzsky

2012-11-18 08:03 am (UTC)

Могу сказать, что Бутадион может после 1го приёма вызывать стойкую и тяжёлую лейкопению и агранулоцитоз. В аннотациях пишут практически всё, по крайней мере все лекарства из ЕС и США 100% пишут, в том числе которые встречаются 1 на 100 000 употреблений.

Сурово. Вопрос по диклофенаку: гепатотоксично только то соединение, которое на картинке идет вниз?
И общий вопрос: а чем определяется, произойдут эти токсические осложнения или нет?

Гепатотоксичен крайний правый метаболит. Из "нижнего" метаболита тоже может образоваться гепатотоксичный хинон-имин. Он на схеме не показан.

- И общий вопрос: а чем определяется, произойдут эти токсические осложнения или нет?
Принятой дозой и индивидуальными особенностями организма.

Спасибо большое!
Есть еще класс первичных галогенпроизводных, которые тоже алкилируют все что ни попадя.
И еще, например, для меня пару лет назад стал открытием механизм токсичности бензола, который, за неимением лучшего, тоже образует эпоксид.

Во-первых, пожалуйста. :-)
Во-вторых, алкилгалогениды - они токсичны сами по себе, а не как метаболиты. Так что о них я не пишу. Собственно, если их и применяют (в качестве противораковых), то именно этой токсичностью и пользуются.

Да. Точно, простите:)

Чайниковский вопрос: альфа-бета ненасыщенные соединения - это соединения с фрагментом вида "=C=" (две двойных связи при одном углероде), или с фрагментом вида "=C-C=" (двойные связи, разделенные одной одинарной)?

Ни то, ни другое. Двойная связь должна быть сопряжена с карбонильной группой: >С=С-С=О (да, акриловые эфиры - тоже α,β-ненасыщенные карбонильные соединения).


Edited at 2012-11-18 02:37 am (UTC)

Епрст я только пропил 5 дней диклофенак после подвывиха плеча ...

Если подвывих первый, то вам не о диклофенаке думать надо.

Я думаю, вам можно не переживать. Если вы, конечно, не сильно превышали рекомендуемую производителю дозу. Для самоуспокоения сдайте анализ крови: пусть посчитают лейкоциты и найдут лейкоцитарную формулу.

>Поскольку клеточное содержимое представлено в основном нуклеофилами

О!.. Какая блестящая в своей чеканности формулировка!

Скажите, а нет какой-нибудь ссылки, которая бы это подтверждала? Обзор какой-нибудь солидный или глава из книги...

Дело в том, что я когда-то спорил с научруком и приводил этот аргумент, как общеизвестный и очевидный. А на меня смотрели странно, в духе "не слишком ли много вы выдумываете". И хотя это уже в прошлом, но интересно, есть ли какая-то "окончательная ссылка, броня", на которую можно было бы при случае сослаться, вместо того, чтобы путано перечислять очевидные аргументы?

- Скажите, а нет какой-нибудь ссылки, которая бы это подтверждала? Обзор какой-нибудь солидный или глава из книги...
Э-э-э... Это как бы очевидно. Взять белковую молекулу, показать болтающиеся аминогруппы, сульфгидрильные, карбоксильные, гидроксильные. Это всё нуклеофильные фрагменты. Вода, опять же. Основания Льюиса.

Про анальгин расскажите, а то ведь у нас полно препаратов с метамизолом рекламируется и отпускается безрецептурно.

Насколько я понял, слегка углубившись в проблему, риск получить осложнения при лечении анальгином не превышает таковой при приёме парацетамола и диклофенака.

Его, вроде, запрещали в Европе по какой-то причине. Кажется, из-за развития агранулоцитоза.

С интересом узнал о гепатотоксичности такрина, а вот такой препарат - амиридин, аксамон - действующее вещество ипидакрин.
В инете натолкнулся на сообщение
Это обратимый ингибитор холинэстеразы. действует аналогично такрин, но в отличие от него намного менее токсичен для печени человека .Может применяться для улучшения памяти пожилых людей. Ипидакрин изобрели в 1976 в СССР Упадышева А.В.,Григорьева Н.Д. Авт свид СССР 552328 заявл 1976 опубл 1977, хим-фарм журн 1977 N 2 стр 40-44 , химия гетероциклических соединений 1977 т 11 стр 1549-1553
Попробовал поискать его структурную формулу, кое-где нашел - вроде тоже самое. Я не химик, к сожалению. Можете подсказать по поводу его гепатотоксичности, действительно отсутствует?


Edited at 2014-05-23 10:14 am (UTC)

Здесь есть много нюансов. Гепатотоксичность - это клинический эффект. Её может оценить только специалист (врач) по данным анамнеза и биохимических исследований. Я - химик. Всё, что химики могут сделать (хотя это, конечно, немало), так это глядя на формулу оценить возможность гепатотоксичности, имея знания о том, как может та или иная молекула трансформироваться в организме. Но окончательный результат - за клиницистами, которые наблюдают пациентов в ходе клинических испытаний. Химики только проводят отбор на предварительных стадия создания препарата. Я могу сказать следующее. Ипидакрин, в отличие от такрина, гораздо менее склонен к образованию хиноидной структуры, так как пиримидиновое кольцо защищает аминогруппу от окисления. Более того, даже если хиноидная структура образуется, она будет не очень хорошим электрофилом в силу стерических препятствий. Поэтому если бы меня спросили: "Дима, какая из структур, по-твоему, будет менее гепатотоксичной?", то я бы ответил - ипидакрин. Но это не означает, что так оно и будет на самом деле, так как гепатотоксичность - это во многом клиническое свойство, а не химическое.

You are viewing superhimik