кот

superhimik


СУПЕРХИМИК

Nothing Disappears Without a Trace


Previous Entry Share Next Entry
Коллагеновая теория старения
кот
superhimik

   Многие из вас знают, что, по одной из теорий, старение вызывается свободными радикалами – высоко реакционноспособными частицами, образующимися в организме под действием факторов окружающей среды.
   Так вот, есть ещё одна из теорий старения, называемая коллагеновой, предпосылками для написания о которой стали пост № 1 и пост № 2.
   Итак, одним из основных белков кожи, а также сухожилий, связок и костей является коллаген. Он составляет немного немало 20-30 % от массы всего тела. И именно происходящие с ним изменения ответственны за появление морщин, снижение эластичности кожи и т.п.
   Я приводил неплохую, на мой взгляд, схему строения коллагена, как сказали бы химики, иллюстрирующую его первичную и надмолекулярную структуру. А теперь расскажу, какие же возрастные изменения происходят с коллагеном.

Структура коллагена. Источник: кликнуть.

   В нормальном состоянии между триплетами тропоколлагена существуют сшивки, т.е. ковалентные химические связи, которые придают коллагеновым волокнам необходимые механические свойства.
   Однако с возрастом количество сшивок между тропоколлагеновыми единицами увеличивается. Этот процесс, протекающий с участием такого распространённого в тканях вещества, как глюкоза, более интенсивно происходит у больных сахарным диабетом. Именно изучение последнего и пролило свет на коллагеновую теорию старения.
   
   Карбонильная группа восстанавливающих сахаров, к которым относится в том числе и такое распространённое в нашем организме вещество, как глюкоза, реагирует со свободными концевыми аминогруппами аминокислоты лизина, которым весьма богат коллаген. Это тривиальное превращение известно нам, химикам, как нуклеофильное присоединение по карбонильной группе, и зовётся реакцией Майяра. Продукт этой реакции с красивым названием основание Шиффа в дальнейшем претерпевает более сложные превращения с ещё более загадочными названиями, например, перегруппировку Амадори. Продукт Амадори в результате миграции протонов, циклизации и многочисленных дегидратаций превращается в активированное карбонильное соединение, с любовью присоединяющее остаток аргинина соседней цепи тропоколлагена, образуя, например, глюкозепановую сшивку.

Механизм образования белковой глюкозепановой сшивки.

   Если вы поняли всё вышеприведённое, то смело можете автоматом получать как минимум зачОт по органике.
   Кстати, похожие процессы, правда, протекающие при высокой температуре, вызывают образование коричневой корочки на хлебобулочных изделиях. Вам эта коричневая корочка ничего не напоминает?
   К чему же приводит увеличение числа сшивок между молекулами коллагена? Первое следствие этого явления, как вы можете догадаться, - изменение механических свойств тканей. Естественно, это касается и кожи, которая с возрастом теряет свою эластичность, т.е. становится более жёсткой.
   Представьте, что вы одновременно растягиваете обеими руками 5 резиновых жгутов. А теперь представьте, что в нескольких местах эти жгуты связаны друг с другом узлами. Участки жгутов между узлами будут растягиваться в гораздо меньшей степени. Примерно то же самое происходит и кожей. Естественно, ситуация усугубляется тем, что с возрастом уменьшается и содержание коллагена в коже, так как падает активность ферментов, участвующих в его синтезе. Но даже если бы этого не происходило, то ситуация всё равно не сильно исправилась бы, так как расщепить коллаген с частыми сшивками, чтобы заменить его новым, гораздо труднее, чем с редкими.
   Тут надо отметить ещё один важный факт. Вещества, которые образуются в результате взаимодействия коллагена, а также других белков с различными углеводами (такое взаимодействие называют гликированием) являются далеко не безобидными. Они могут вызывать в организме кучу нехороших процессов, что происходит у больных диабетом, когда поражаются глаза, почки и нервная система.
   Естественно, тут же встаёт вопрос, как предотвратить негативное воздействие или/и образование гликотоксинов (так называют вещества, образующиеся при взаимодействии сахаров с белками)?
   Самый простой и правильный совет – меньше жрать кушать. Многочисленные опыты на животных показали, что диета существенно уменьшает содержание небезопасных продуктов гликирования в организме. Исследователи предполагают, что причинять вред могут и гликотоксины, образовавшиеся из вне, так называемые экзогенные гликотоксины, которых как раз много в так горячо любимых нами хрустящих корочках хлеба, жареной курочки или картошки.
   Естественно, мои коллеги работают над созданием веществ, которые бы более эффективно и целенаправленно предотвращали образование нежелательных гликотоксинов. Однако пока ожидаемого прогресса в этом направлении не наблюдается.
   
   Все эти попытки были предприняты в связи лечением последствий диабета, главным образом, хронической почечной недостаточности. Сначала многообещающим выглядел аминогуанидин (ничего его молекула вам не напоминает?), который в опытах in vitro подавлял образование гликотоксинов. В клинических испытаниях он, однако, существенно не влиял на функцию почек у больных. Сейчас, правда, он снова привлёк внимание, но уже дерматологов, так как появились исследования, свидетельствующие о том, что он замедляет старение кожи и может быть использован в косметических препаратах.
   Интересно, что одно из лекарств для лечения диабета, метформин, по своей структуре очень похож на аминогуанидин.
   Механизм действия аминогуанидина связывают с предотвращением образования сшивок на стадии образования активированного карбонильного соединения. Сходным образом действует и пиридоксамин - разновидность витамина В6 . Будучи нуклеофилами, и аминогуанидин, и пиридоксамин блокируют присоединение аргинина, поскольку сами легко реагируют с активированным карбонильным соединением.

   Другим образом действуют такие производные и аналоги тиамина, витамина В1, как нашумевший в своё время, но не оправдавший больших надежд алгебриум и бенфотиамин - один из компонентов такого известного диабетологам и фармацевтам бренда как мильгамма.
   Полагают, что они способны разрушать уже образовавшиеся сшивки. Механизм их каталитического действия может быть представлен следующей упрощённой схемой.

Схема действия аналогов витамина В1 по разрушению белковых сшивок. Источник: кликнуть

   Думаю, что возможно создание косметических препаратов, введение жирорастворимых (для лучшего проникновения в кожу) аналогов указанных выше производных тиамина в которые будет способно замедлить старение кожи. Наверняка такие работы уже кем-то ведутся.
   Забыл упомянуть про третий подход - блокирование рецепторов, на которые действуют гликотоксины (да, есть и такие рецепторы). В результате само гликирование протекает, однако часть негативных его последствий может удасться предотвратить.


т.е. я правильно делаю вывод:
чтобы не так интенсивно старела кожа, нужно меньше жрать вредного, не болеть сахарным диабетом и больше грызть витаминов группы В? :)

п.с. требую продолжения банкета о старении кожи :)

:)

Я специально сам явно не делал в статье чётких выводов, так как кожа - это последнее, чем медицина хочет в данном направлении заниматься, так как на первом месте, безусловно, стоит диабет.

1. Возможно, экзогенные гликотоксины также вредны. Вопрос, не теряют ли они свою токсичность при обработке желудочным и кишечным соками тут будет играть ключевую роль, ИМХО. Это к вопросу о поступлении из вне. Что касается разумного ограничения жареного и запечёного - я скорее за, чем против. В теории, по крайней мере :))

2. Вероятно, некоторые витамины группы В предотвращают гликирование. Насколько этот эффект косметически значим, не известно. Таких исследований я не встречал. В посте есть ссылка на работу, в которой в качестве рабочего вещества и спользовали аминогуанидин.

Когда появятся специальные исследования, посвещённые кожи, тогда слова "вероятно" и "возможно" могут быть убраны :))


Некотрые источники пишут, что из пищи AGE усваиваются слабо или почти не усваиваются. Мне кажется (без всяких оснований на то), что если бы они хотя бы на десятую долю процента усваивались, то было бы заметно по человеку, поскольку они не выводятся никуда.

Не выводятся же? Уже образовавшиеся кросс-линки протеасомы не берут вроде бы?

Не то чтобы не выводятся. Сшитые протеины всё же крошатся на мелкие сшитые пептиды, которые, собственно и связываются и рецепторами RAGE.

жрать нужно меньше вообще, например see also: CRAN (calorie restriction with adequate nutrition)

Метформин кажется совсем о другом...

Metformin
Metformin (Glucophage) is an anti-diabetic drug which restores muscle and hypothalamic insulin receptor sensitivity and improves glucose utilization. Metformin users commonly report:
1. Enhanced sense of well-being
2. Increased energy
3. Reduced carbohydrate cravings,
4. Lowered blood glucose and insulin levels (but without causing hypoglycemia)
5. Normalized lipid profile
6. Inhibition of cancer.

Метформин прежде всего - сахароснижающий препарат. Но я и пишу всего лишь о том, что структура его похожа на струтуру аминогуанидина.

а что все-таки должен напоминать аминогуанидин??

Теги странные, тут ведь про химию старения, биохимию. Ну да ладно) в чужой журнал со своими тегами не ходят.

Статья ок.

Нормальные метки у меня :).

Ну так это скорее следствие старения, а не причина. Причина все же в повреждении теми же радикалами ДНК

Хм, какое ж это следствие? Самая что ни на есть одна из причин. И ДНК к ней, кстати, отношения не имеет. По крайней мере на стадии образования продуктов гликирования, поскольку оно происходит неэнзиматически.

Все это можно повернуть вспять с помощью необходимых ферментов, а вот повреждение ДНК - уже нет, если репарация не справилась сразу.

Интерсно, с помощью каких? А даже если такое и возможно, то это не означает, что сшивки - следствие старения, а не его причина.

Кстати, я роль ДНК в старении не отрицаю. Только помимо ДНК есть ещё в живых организмах и другие биологически активные полимеры, например, белки, которые могут изменяться без контроля ДНК.

Ну есть же ферменты гликозилазы, которые расщепляют белок-углеводные сшивки. Я просто не в курсе, может и коллаген можно как-то расщепить. С другой стороны, поврежденный белок всегда можно синтезировать заново, если есть интактная матрица.

В даном случае гликозилазы, думаю, не помогут. Во-первых, сшивка химически прочная. Во-вторых, надо ещё изловчиться влезть между тропоколлагеновыми фрагментами и кучей сшивок, чтобы расщепить.
Если бы было всё так просто, то проблеме коллагенового старения не уделяли бы столько внимания, сколько уделяют.

Как я уже писал, с возрастом активность фермента, синтезирующего коллаген, существенно падает. Так что в тканях накапливается сильносшитый полимер, который удалить тяжело.

Я сейчас не готов дать какие-то пруфлинки, но читал (в источниках заслуживающих доверия), что организм это не структура один раз сделанная и потом работающая до изнашивания. Он подновляется постоянно. Боюсь соврать, но помнится так что за несколько лет происходит полное обновление всех тканей. (Кстати отсюда и присказка - нервные клетки не восстанавливаются. Все прочие восстанавливаются)
Как-то это все противоречит коллагеновому старению.

А вот у меня другие пруфлинки. И число морщин с возрастом, как это ни странно, не уменьшается. И эластичность кожи, оказывается, тоже.

Никто не спорит, что с возрастом морщин больше а эластичность хуже.

Все бы объяснялось этим коллагеновым старением если бы участок кожи с морщиной состоял бы из той же ткани (тех же самых молекул) что были на мордочке новорожденного. Но это не так. Этот участок кожи в течение жизни многократно сменился. Конечно не разово и не целиком, а по отдельным волокнам. Старые волокна рассасываются, новые формируются. В результате через несколько лет участок кожи уже полностью состоит из новых молекул.

Если бы этого механизма не было, то не было бы заживления, восстановления кожи.

Почему к старости формирующиеся на замену ткани имеют другие свойства это общий вопрос старения. И даже еще более общий – вопрос возрастных изменений в организме. (управляемый генетически)

Я не собираюсь спорить, что такого процесса как коллагеновое старение нет. Вопрос в постоянных времени. Если характерное время обновления тканей меньше характерного времени модификации коллагена, то эта модификация мало скажется. Если же наоборот модификация ткани идет быстрее обновления, то следует ожидать морщин в любом возрасте, чего не наблюдается.

Не исключено также, что характерное время обновления тканей увеличивается с возрастом и становится соизмеримым со скоростью модификации коллагена. Но это опять же вопрос возрастных изменений, только в данном случае изменяющийся параметр – период обновления ткани.

- Старые волокна рассасываются, новые формируются

В том то и дело, что сшитые коллагеновые молекулы очень плохо рассасываются! Со временем скорость рассасывания слабо сшитых отстаёт от скорости синтеза новых, поэтому остаются только сильносшитые дефектные молекулы.

Вчера обсуждали вопрос, почему есть хочется

aspasia_roma

2011-01-10 09:40 am (UTC)

Занимаюсь по-любительски вопросами старения.
Идеи у меня, чисто логически-опытным путем, были схожими.

Правда, не припараты использую, и сыроедение и сокование.

ТАндра

Руки и лицо

trawnick

2011-01-11 02:57 pm (UTC)

Обращали внимание, что стариков выдаёт состояние кожи на открытых участках тела?

Re: Руки и лицо

superhimik

2011-01-11 06:44 pm (UTC)

Да, возраст женщины обычно выдаёт шея.

насколько я помню из курса гистологии в формировании каркаса кожи участвуют не только коллагеновые, но и эластиновые волокна. к тому же тургор кожи зависит от количества внеклеточной жидкости. с возрастом количество внеклеточной жидкости уменьшается.
а статья очень интересная. мне кажется я поняла, почему возникают гигромы, а болезнь Беккера с возрастом проходит.

Эластиновые. Всё верно. Но с ним та же фишка происходит, что и с коллагеном.

скажите пожалуйста, имеют ли к этому всему отношения разработки косметологов в области инвазивных препаратов? В частности вот такая хня: http://www.solingcompany.ru/index.php?razd=4&catalog=1111
Эти вещи точно ничего не лечат, но по утверждению производителей восполняют содержания отельных веществ в коже искусственным порядком. Да и регистрируются они по классу протезов.

Не имеют. Мезотерапия, насколько я понял, вообще процедура опасная и малополезная.

Все прикольно сделано!

shanteeykyj

2011-07-06 02:11 pm (UTC)

блог перспективный, помещу блог в закладки.

(Deleted comment)
Прошу прощения за удаленный комментарий: написала вопрос, а потом нашла ответ еще раз хорошо погуглив :)

You are viewing superhimik